Forscher der National University of Singapore (NUS) haben eine neue katalytische Transformation entwickelt, die Epoxide in fluorierte Oxetane umwandelt, eine begehrte, aber schwer zu machende Klasse von Arzneimittelmolekülen, die seit Jahren der synthetischen Vorbereitung entkommen. Durch die Erschließung eines Weges zu diesen wertvollen Arzneimittelgerüsten öffnet diese Entdeckung möglicherweise die Tür zu neuen Arzneimitteln für Arzneimittelentdeckungsanwendungen.
Das Forschungsteam wurde von Associate Professor Koh Ming Joo vom NUS Department of Chemistry zusammen mit Professor Eric Chan vom NUS Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences und Professor Liu Peng von der University of Pittsburgh, Vereinigte Staaten von Amerika, geleitet.
Der Forschungsbrarthrough wurde im Scientific Journal veröffentlicht Naturchemie am 20. Februar 2025.
Viergliedrige Heterocyclen wie Oxetane und β-Lactone sind häufige Motive in Naturprodukten und Pharmazeutika, wobei zahlreiche Beispiele sowohl in synthetischen als auch in biologischen Studien dokumentiert sind. Die Einführung von Fluor in organische Moleküle verleiht häufig wünschenswerte Attribute, was zu erfolgreichen Ergebnissen bei der Entdeckung von Arzneimitteln beigetragen hat. In diesem Sinne isosterischen Ersatz eines CH2 Einheit innerhalb eines Oxetans (oder C = O-Gruppe innerhalb eines β-Lacton) mit CF2 führt zu α, α-Difluor-Oxetanen, einer wertvollen Klasse heterocyclischer Verbindungen mit kombinierten Attributen von Heterocyclen mit kleinem Ring und Fluor. Während diese fluorierten Oxetane als Bleiverbindungen für die Weiterentwicklung in neue Medikamente vielversprechend sind, hat sich ihre synthetische Präparation weitgehend Chemikern entzogen.
Assoc Prof. Koh sagte: „Traditionelle Wege zur Konstruktion des Oxetanring Ringbruch, Defluorination und andere unerwünschte Nebenreaktionen.
Eine neue Methode zur synthetischen fluorierten Oxetanen
Die Forscher wichen von der Standardlogik der Synthese, indem sie eine neue Strategie entworfen haben, die eine Difluorocalben-Spezies selektiv in die Struktur von leicht verfügbaren dreigliedrigen Epoxiden einfügt. Dieses Verfahren wird durch einen kostengünstigen Kupferkatalysator erleichtert, der das aus einem im Handel erhältliche Organfluor -Vorläufer stabilisiert. Die resultierenden Kupferdifferenzdifferenzierkomplexe koordiniert mit dem Epoxid und löst die ortsselektive Ringspaltung und -zyklierung aus, um das gewünschte α-, α-Difluor-Oxetan-Produkt über ein Metallacycle-Intermediat zu ergeben. Computer- und Rechenstudien der Gruppe von Prof. Liu lieferten Einblick in den neuen Reaktivitätsmodus und seinen zugrunde liegenden Mechanismus. Darüber hinaus unterstützte Lipophilie- und Stoffwechselstabilitätsstudien, die von Prof. Chans Team durchgeführt wurden, das Potenzial dieser fluorierten Oxetane als wertvolle Arzneimittelgerüste.
Um den praktischen Nutzen ihrer Methode zu demonstrieren, synthetisierten die Forscher erfolgreich fluorhaltige Analoga von Oxetan-, β-Lacton- und Carbonyl-Pharmakophoren, die häufig in einer Vielzahl von biologisch aktiven Verbindungen vorkommen. Berechnete elektrostatische Potentialkarten von isosterischen Oxetan, α, α-Difluor-Oxetan und β-Lacton zeigten weiter das Potential dieser Verbindungen, um als Analoga voneinander zu dienen.
„Indem wir einen zuverlässigen Weg zu fluorhaltigen Oxetanen erfinden, können wir diese Motive nun in die Gestaltung neuer kleiner Molekül-Therapeutika einbeziehen. Dies eröffnet aufregende Möglichkeiten, neue Medikamente zu entwickeln, die möglicherweise zuvor unheilbare Krankheiten behandeln könnten“ .
Studien werden noch nicht abgeschlossen, um die biologischen Eigenschaften dieser neu synthetisierten Arzneimittelanaloga zu untersuchen und die Methodik auf andere Klassen heterocyclischer medikamentenähnlicher Verbindungen auszudehnen.
