Die Forscher von Weill Cornell Medicine haben sich in einem präklinischen Modell einer bestimmten Hirnschaltung identifiziert, deren Hemmung die Angst ohne Nebenwirkungen zu verringern scheint. Ihre Arbeit schlägt ein neues Ziel für die Behandlung von Angststörungen und verwandten Erkrankungen vor und zeigt eine allgemeine Strategie, die auf einer Methode basiert, die als Photopharmakologie bezeichnet wird, um Arzneimitteleffekte auf das Gehirn abzubilden.
In ihrer Studie, veröffentlicht am 28. Januar in NeuronDie Forscher untersuchten die Auswirkungen experimenteller Arzneimittelverbindungen, die eine Art Hirn-Zell-Rezeptor aktivieren, das als metabotropes Glutamatrezeptor 2 (MGLUR2) bezeichnet wird. Während diese Rezeptoren auf Neuronen in vielen Hirnschaltkreisen gefunden werden, zeigte das Team, dass die Aktivierung in einem bestimmten Schaltkreis in einer emotionsbedingten Gehirnregion, die als Amygdala bezeichnet wird, die Anzeichen von Angstzuständen ohne offensichtliche Nebenwirkungen reduziert. Aktuelle Behandlungen für Angststörungen, Panikstörung und damit verbundene Bedingungen können unerwünschte Nebenwirkungen haben, einschließlich kognitiver Beeinträchtigungen.
„Unsere Ergebnisse weisen auf ein neues und wichtiges Ziel für die Behandlung von Angststörungen im Zusammenhang mit angstbedingten Störungen hin und zeigen, dass unser photopharmakologischer Ansatz vielversprechend ist, um genau zu versprechen, wie Therapeutika im Gehirn funktionieren“, sagte Study Senior Autor Dr. Joshua Levitz, Associate Professor für Biochemie bei Weill Cornell Medicine.
Die Co-First-Autoren der Studie sind Drs. Hermany Munguba und Ipsit Srivastava, ein ehemaliger und aktueller Postdoktorand, im Levitz -Labor, und Dr. Vanessa Gutzeit, eine Doktorandin im Levitz -Labor, zum Zeitpunkt der Studie.
Die Aktivierung von MGLUR2-ein winziger „Dimmerschalter“, der die synaptische Übertragung seines Wirt-Neurons reduziert-hat nachgewiesen, dass er in früheren präklinischen und kleinen klinischen Studien angstlösende Effekte aufweist. Die Entwicklung dieser Arzneimittelklasse wurde jedoch teilweise durch Bedenken hinsichtlich der potenziellen Nebenwirkungen behindert. MGLUR2 ist in vielen verschiedenen Gehirnschaltkreisen gefunden, und die Medikamente, die auf sie abzielen, aktivieren häufig auch andere Mitglieder der MGLUR -Familie, was zu der Möglichkeit beiträgt, dass diese Medikamente unerwünschte Nebenwirkungen haben.
In der neuen Studie förderten Dr. Levitz und sein Team das Verständnis dafür, wie mGlur2-Aktivatoren mit ihrem neuen Toolkit für die Kartierung von kreisspezifischen Arzneimitteleffekten am Gehirn arbeiten. In den ersten Experimenten bestätigten sie, dass ein Teil der als basolateralen Amygdala (BLA) bekannten Amygdala der Hauptort ist, an dem mGlur2-aktivierende Verbindungen ihre angstlösenden Wirkungen ausüben. Mit genetischen Werkzeugen und einem speziellen Tracer-markierten Virus, das sich entlang der Nervenfasern „stromaufwärts“ bewegen kann, isolierten sie zwei spezifische Schaltkreise, die im BLA enden, hohe MGLUR2-Werte exprimieren und bei aktiven Mäusen Angstzeichen in Mäusen induzieren.
Als nächstes setzten sie eine Photopharmakologie -Technik ein, die als Doktorandin in den frühen 2010er Jahren erstmals von Dr. Levitz entwickelt wurde. Die Technik verwendet kleine Moleküle, die an mGluR2 gebunden sind und den Rezeptor in jedem Hirnschaltkreis von Interesse aktivieren können, wenn sie durch bestimmte Lichtfarben eingeschaltet sind. Das Team stellte fest, dass in einem der BLA -Schaltkreise, der aus einer Gehirnregion läuft, die als ventromediale präfrontale Kortex bezeichnet wird und die mGluR2 -Signalübertragung aktiviert hat, die räumliche Vermeidung reduziert, ein klassisches Angstzeichen bei Mäusen. Dieser angstlösende Effekt wurde jedoch von Gedächtnisstörungen begleitet, eine unerwünschte Nebenwirkung.
„Dieses von uns beobachtete Arbeitsgedächtnisdefizit kann eine Grundlage für die kognitive Beeinträchtigung sein, die mit typischen Angstmedikamenten verbunden ist“, sagte Dr. Levitz.
In der anderen Schaltung, die aus einem sensorischen und interozeptionellen (internen Körperempfänger) in den BLA verläuft, integrierte ein Teil des Gehirns, der als Insula bezeichnet wurde, und die Aktivierung von MGluR2 hatte unterschiedliche angstlösende Effekte, normalisierende Geselligkeit und Fütterungsverhalten. In diesem Fall gab es keine offensichtlichen kognitiven Beeinträchtigungen-was darauf hinweist, dass dieser Insula-Bla-Schaltkreis als mögliches Nebeneffektfreies Ziel für die Behandlung von Angstzuständen und verwandten Erkrankungen weiter untersucht werden konnte.
„Einer der nächsten Schritte besteht darin, einen Weg zu finden, um diese Schaltung selektiv abzuzielen – mit anderen Worten, nicht über MGLUR2, da MGlur2 überall ist“, sagte Dr. Levitz.
Er und seine Kollegen verfolgen jetzt dieses Ziel, sagte er und nutzen auch ihr neues Toolkit mit Circuit-Mapping, um andere Arzneimittelkurse, einschließlich Opioide und Antidepressiva, zu untersuchen.
