Forscher des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und des Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immuntherapy haben ein Computermodell entwickelt, mit dem Wissenschaftler Tumor-Immunzellen bei Patienten mit Lungenkrebs identifiziert werden, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden.
In ihrer Studie veröffentlicht am 3. Februar in NaturkommunikationDas Team, einschließlich des Erstautors Zhen Zeng, Ph.D., ein bioinformatischer Research im Kimmel Cancer Center, zeigte, dass ihr Computermodell mit drei Genen „Manascore“ die Immunzellen identifizieren kann, die durch Therapien des Immun-Checkpoint-Inhibitors abzielen. Es half dem Team auch, Unterschiede zu identifizieren, die mit der Reaktion des Patienten auf die Immuntherapie verbunden sind.
„Wir haben eine Möglichkeit entwickelt, die Zellen zu identifizieren, die direkt durch Inhibitoren des Immun -Checkpoint abzielen, und wenn wir sie identifizieren können, können wir sie untersuchen“ Johns Hopkins. „Wenn wir sie untersuchen können, können wir bessere Biomarker und bessere Ziele für die Kombinationsimmuntherapie identifizieren.“
Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie PD-1-Inhibitoren stehen zur Behandlung von Dutzenden von Krebsarten zur Verfügung. Diese revolutionären Therapien arbeiten, indem sie Tumor-tötende Immunzellen, T-Zellen, die vom Protein PD-1 ausgeschaltet werden. PD-1-Inhibitoren machen die T-Zellen des Patienten wieder ein und ermöglichen es den Immunsystemen der Patienten, Krebs effektiver zu bekämpfen. Aber nicht alle Patienten reagieren auf diese Therapien, und Wissenschaftler müssen wissen, warum, um verbesserte Therapien zu entwickeln, die Nichtrespondern helfen.
„Tumoraktive T-Zellen sind für die Reaktion eines Patienten auf die Therapie sehr wichtig, aber sie sind schwer zu finden“, sagt Zeng.
Smith half bei der Entwicklung der Manafest-Technologie (Mutationsassoziierte neoantigene funktionelle Expansion spezifischer T-Zellen), die sie und Kollegen erstmals im Journal beschrieben haben Krebsinmunologieforschung Im Jahr 2018 kombinierte ihr Ansatz Manafest mit einer Einzelzell-Sequenzierung, um diese seltenen Immunzellen bei sechs Patienten mit Lungenkrebs zu identifizieren, ein mühsamer Prozess, der mehrere Jahre dauerte und Millionen von Dollar kostete. Die ursprüngliche Studie zeigte, dass die immuntherapieaktivierten Immunzellen ein gemeinsames Genexpressionsprofil aufweisen. In der neuen Studie bauten Zeng, Smith und ihre Kollegen auf diesen Entdeckungen zur Entwicklung von Manascore.
„Unser Modell ermöglicht es uns, einen zeitaufwändigen und teuren Prozess zu überspringen, um die durch die Immuntherapie abzielten Zellen zu identifizieren, und hilft uns, zu identifizieren, was unterscheidet, wer auf diese Therapien reagieren wird“, sagt Smith. „Wir sind nicht die ersten, die eines dieser Modelle entwickeln, aber was unsere Auszeichnung unterscheidet, ist, dass es nur drei Gene verwendet, während das am häufigsten verwendete Modell mehr als 200 Gene benötigt. Unsere sind einfacher und einfacher zu bedienen.“
Das Team fand auch wichtige Unterschiede in den Tumoren von Patienten, die auf die Therapie des Immun -Checkpoint -Therapie reagieren, im Vergleich zu Patienten, die dies nicht tun, wichtige Unterschiede. Die reagierten Patienten weisen einen höheren Anteil an stammartigen Gedächtnis-T-Zellen auf, die als Reservoir für neue Zellen wirken und sich zu vielen wirksamen Antitumorzellen entwickeln können, sagt Zeng. Diese Beobachtung kann helfen, zu erklären, warum Patienten mehr reagieren können. Die stammartigen Eigenschaften können es den T-Zellen erleichtern, sich in eine Armee von Tumorbekämpfungszellen zu multiplizieren. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Beobachtungen zu bestätigen.
„Die stammartigen Eigenschaften von T-Zellen sind kritisch, da sie selbsternau und langfristig Persistenz ermöglichen“, sagt Zeng. „Dies ermöglicht anhaltende Immunantworten und die Fähigkeit, bei Bedarf in eine robuste Population von Effektor -T -Zellen zu expandieren.“
In der Zwischenzeit arbeitet das Team daran, einen klinischen Test zu entwickeln, bei dem multispektrale Immunfluoreszenzplatten verwendet werden, um die Drei-Gen-Signatur einer Immuntherapie zu identifizieren, die T-Zellen reagiert.
„Wir hoffen, unsere Signatur unserer Drei-Gene in einen Biomarker zu übersetzen, den Ärzte zur Leitung der Krebsversorgung verwenden können“, sagt Smith.
Zeng verwendet auch ihr neues Modell, um zu bestimmen, ob die Nähe von T-Zellen mit der Signatur von drei Genen zu anderen Arten von Immunzellen wie regulatorischen T-Zellen die Immunantwort kontrolliert.
„Wir möchten unser Modell auf räumliche Daten anwenden, um zu erfahren, ob Zell-zu-Zell-Wechselwirkungen zwischen Tumor-Targeting-T-Zellen und anderen Zelltypen die klinischen Ergebnisse beeinflussen“, sagt Zeng.
Sie arbeitet auch mit anderen Labors im ganzen Land zusammen, um festzustellen, ob Manascore bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten verwendet werden kann. Sie haben eine Datenbank mit Einzelzell-Sequenzierungsdaten über Krebstypen hinweg erstellt und werden den Score verwenden, um die T-Zell-Merkmale vom Krebstyp zu identifizieren.
Weitere Forscher, die zur Studie beigetragen haben, sind Tianbei Zhang, Shuai Li, Sydney Connor, Boyang Zhang, Jordan Wilson, Dipika Singh, Suzanne L. Topalian, Patrick M. Forde, Drew M. Pardoll und Hongkai JI von Johns Hopkins. Jiajia Zhang von der David Geffen School of Medicine, Universität von Kalifornien, Los Angeles; und Yimin Zhao, Rima Kulikauskas, Candice D. Church, Thomas H. Pulliam, Saumya Jani und Paul Nghiem vom Fred Hutchinson Cancer Center und der University of Washington in Seattle haben ebenfalls zur Forschung beigetragen.
Die Arbeit wurde von der Mark Foundation for Cancer Research, dem Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immuntherapy, dem Mark Foundation Center for Advanced Genomics and Imaging, dem Cancer Research Institute, der Lung Cancer Foundation of America, Lungevity, The American Lung Association, unterstützt, das Bloomberg -Kimmel -Institut für Krebs. Schwimmen über
Amerika, die Commonwealth Foundation, das Bristol Myers Squibb, der National Institutes of Health, der Kelsey Dickson Team Science Courage Research Award: Weiterentwicklung neuer Therapien für Merkel Cell Carzinoma, MCC Patient Gift Fund und National Foundation for Cancer Research.
FODE erhält Forschungsunterstützung von AstraZeneca, Biontech, Bristol Myers Squibb, Novartis und Regeneron; war Beraterin für AstraZeneca, Amgen, Bristol Myers Squibb, Iteos, Novartis, Star, Surface, Genentech, G1, Sanofi, Daiichi, Regeneron, Tavotek, VBL Therapeutics, Sankyo und Janssen; und dient einer Datensicherheit und Überwachung für Polaris. Smith und Pardoll haben einen Patentschutz für die Manafest -Technologie (Seriennummer 16/341.862) eingereicht. Pardoll ist Berater für Compugen, Shattuck Labs, Windmil, Tempest, Immunai, Bristol Myers Squibb, Amgen, Janssen, Astellas, Rockspring Capital, Immunomic und Dracen; besitzt das Eigenkapital der Gründer in Clasp -Therapeutika, Windmil, Trex, Jounce, Enara, Tizona, Tieza und Rapt; und erhält Forschungsfinanzierung von Compugen, Bristol Myers Squibb und Enara. Smith hat von Illumina Inc. Reiseunterstützung/Honorare erhalten; erhält Forschungsfinanzierung von Bristol Myers Squibb, Abbvie und Astra Zeneca; und besitzt die Eigenkapital des Gründers in Clasp -Therapeutika. Topalian erhält Beratungsgebühren von Bristol Myers Squibb, Dragonfly Therapeutics, Pathai und Regeneron; erhält Forschungsstipendien von Bristol Myers Squibb; hat Aktienoptionen in Libellen -Therapeutika; und hat ein Patent im Zusammenhang mit der Behandlung von MSI-hohen Krebsarten mit Anti-PD-1. Diese Beziehungen werden von der Johns Hopkins University gemäß ihren Interessenkonflikten verwaltet.
