Das winzige Protein, das als transhyretin bekannt ist, kann große Probleme im Körper verursachen, wenn es nach der Sekretion falsch gefaltet wird. Während gesunde Trometin Hormone durch Blut und Wirbelsäulenflüssigkeit bewegt, bilden fehlgefaltete Versionen des Proteins gefährliche Klumpen im Herzen und entlang der Nerven – und löst eine fortschreitende und tödliche Erkrankung aus, die als Tranetin -Amyloidose bekannt ist (ATTR). Bis zu einem Viertel aller Männer über 80 Jahren haben ein gewisses Maß an Attrig, was zu Atemnot, Schwindel und Kribbeln oder Verlust von Empfindungen in den Extremitäten führen kann.
Jetzt haben Scripps Forschungswissenschaftler neue Strukturen von transphyretin aufgedeckt. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in Naturstruktur- und Molekularbiologie Am 22., 22. 2025, zeigen Sie, wie die dreidimensionale Asymmetrie des Proteins zu seiner Instabilität beitragen kann. Diese Entdeckung könnte auch zur Entwicklung neuer Drogen für Attr.
„Wir haben eine molekulare Komplexität vorgestellt, die seit Jahrzehnten den Forschern verborgen ist, was es uns ermöglicht, bessere Medikamente zu entwerfen, um Tranetin zu stabilisieren“, sagt der Co-Senior-Autor Gabriel Lander, PhD, Professor bei Scripps Research.
„Die neuen Strukturen zeigen Unterschiede an zwei bisher als identischen Schilddrüsenhormonbindungsstellen angesehenen Schilddrüsenhormonbindungsstellen und helfen zu erklären, warum eine Arzneimittelbindung an einen Ort die Fähigkeit von Medikamenten verändert, die gegnerische Stelle zu binden“ Professor für Chemie bei Scripps Research und Co-Senior-Autor der Studie.
Um die dreidimensionale Struktur kleiner Proteine wie Tranetin zu bestimmen, wenden sich Forscher häufig der Kristallographie zu, in denen Proteine vor dem Abgebildeten in eine große, sich wiederholende Kristallstruktur gezwungen werden. Die Struktur eines kristallisierten Proteins spiegelt jedoch nicht immer die Konformation individueller frei fließender Proteine im Körper wider.
Eine andere Methode, Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), Flash-Freezes Proteine, um sie in ihren natürlicheren Strukturen zu fangen. Diese gefrorenen Proteine werden dann jedoch in einer Flüssigkeit aufgehängt und kleine Proteine wie transphyretin tendenziell an der luftflüssigen Grenze hängen, anstatt vollständig untergetaucht zu bleiben. Dies beeinflusst sowohl die strukturelle Stabilität der Proteine als auch die Fähigkeit, ihre detaillierte Struktur zu beleuchten.
Um diese Herausforderung zu überwinden, entwickelte die Gruppe von Landers Gruppe ein dünnes Graphen-Gitter, an das Transtyretinmoleküle natürlich haften konnten. Dann stürzten sie dieses Netz schnell in flüssiges Ethan, um die Probe einzufrieren. Dieser Prozess floss die Tranetinmoleküle auf der Graphenoberfläche ein und bewahrte ihre natürlichen Konformationen, um nachzuahmen, wie sie erscheinen würden, wenn sie sich durch das Blut oder die Flüssigkeiten des Körpers bewegen.
„Wir haben die Arbeiten aus dem Yan-Labor von Princeton 2019 bei der Herstellung unserer Gitter aufgebaut. Die Rechte der Oberflächenchemie ist für diese Art von Studie von entscheidender Daten sind auch Teil der Herausforderung “, sagt Benjamin Basanta, PhD, ehemaliger wissenschaftlicher Mitarbeiter im Lander Lab und Erstautor des neuen Zeitraums.
Als das Team den Ansatz mit Tretrhyretin testete, stellten sie fest, dass Trometin asymmetrische Strukturen mit zwei unterschiedlich geformten Bindentaschen bildet. Basierend auf den mehr als 200 Kristallstrukturen, die in der Vergangenheit gelöst worden waren, wurde angenommen, dass diese Bindungsstellen identisch waren. Die Forscher zeigten, dass diese Variation darauf zurückzuführen war, dass der Tretenhyretinkomplex laut Lander ständig zwischen zwei verschiedenen Zuständen wackelte – wie eine molekulare Version von „Atmung“. Diese Asymmetrie in der nativen Struktur von tretrhyretin zeigt auch eine Hypothese, wie der Prozess der Dissoziation und Fehlfaltung auftreten kann, dann zum Klumpen des Proteins und der anschließenden Erkrankung.
Das Anbringen der vom Kelly Lab entwickelten Attred Drug Tafamidis an einem oder beiden Tretenhyretinbindungsstellen stabilisierten sie das Molekül und minimierten diese Bewegung.
Jetzt wollen Lander und seine Kollegen untersuchen, wie diese Struktur und ihre Stabilisierung mit Attriotheken zusammenhängen und wie Medikamente, die auf Trometin abzielen, die Krankheit behandeln könnten. Sie sagen auch, dass ihre Graphen-Gittermethode verwendet werden könnte, um die Strukturen anderer kleiner und instabiler Proteine zu bestimmen-einschließlich des Amyloid-Beta-Peptids, das sich im Gehirn bei Alzheimer aufbaut.
„Die Methoden, die wir entwickelt haben, haben neue Türen für Behandlungswege geöffnet, die Patienten eines Tages nicht nur vor TTR -Amyloidose, sondern auch anderen Amyloidkrankheiten schützen könnten“, sagt Lander.
Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health (GM142196, AG067594, DK046335) und einem Postdoktorandenstipendium der George E. Hewitt Foundation for Medical Research unterstützt.
