Epithelgewebe stehen in ständiger Wechselwirkung mit ihrer Umgebung. Um ihre Funktionalität aufrechtzuerhalten, ist ein dynamisches Gleichgewicht (Homöostase) und eine strenge Regulierung ihrer Zellzahl erforderlich. Dies wird durch Zellextrusionsprogramme erreicht, ein Checkpoint-Mechanismus, der unerwünschte oder schädliche Zellen eliminiert. Forscher des Max-Planck-Zentrums für Physik und Medizin (MPZPM), des Institut Jacques Monod (CNRS, UP Cité, Frankreich) und des Niels Bohr Instituts (Dänemark) haben nun gezeigt, wie physikalische Signale einen Einfluss auf das Schicksal extrudierender Zellen haben können ihren Tod oder ihr Überleben bestimmen. Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse in „Naturphysik„ könnte neue Wege zum Verständnis von Gewebeeigenschaften sowohl bei normalen als auch bei pathologischen Zuständen eröffnen.
Epithelien sind dynamisch und müssen sich ständig mit der Zellerneuerung befassen. Daher kommt es regelmäßig zur Entfernung von Zellen aus einem Gewebe, die als apoptotische Extrusion bezeichnet wird. Sein Gleichgewicht ist für die Epithelhomöostase von entscheidender Bedeutung. Zusätzlich zu dieser Rolle bei der Gewebehomöostase ist die Zellextrusion eine Hauptursache für Veränderungen der Gewebeform und das Fortschreiten des Tumors. Dabei bestimmen Extrusionsmechanismen das Zellschicksal, da das Herauspressen toter oder lebender Zellen zu grundlegend unterschiedlichen biologischen Konsequenzen führen kann. Dies ist sowohl für Entwicklungsprozesse bei der Gewebe- oder Organbildung besonders wichtig, als auch spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Krankheiten wie Krebs. Trotz der Bedeutung der Zellextrusion für Entwicklung und Alterung sowie ihrer pathologischen Bedeutung für das Fortschreiten von Krebs waren die Hinweise, die das Schicksal einer extrudierten Zelle bestimmen, bisher nur unzureichend verstanden.
Mechanische interzelluläre Kräfte bestimmen das Schicksal extrudierter Zellen
Zellen innerhalb epithelialer Monoschichten üben Kräfte auf ihre Nachbarn aus, die eine Zellablösung und anschließende Eliminierung auslösen können. Während die Extrusion abgestorbener Zellen für die Entfernung ungeeigneter oder unerwünschter Zellen unerlässlich ist, spielt die Extrusion lebender Zellen eine Schlüsselrolle in Entwicklungsprozessen und ist häufig mit pathologischen Reaktionen verbunden. Das Team von Prof. Benoît Ladoux, Hauptforscher für „Gewebe-Mechanobiologie“ am MPZPM, stellt in Zusammenarbeit mit Prof. Amin Doostmohammadi vom Niels-Bohr-Institut und Dr. René-Marc Mège vom Institut Jacques Monod die Hypothese auf, dass die physikalischen Kräfte innerhalb der Epithelzellen einen Einfluss haben wie sie extrudiert werden und ihr endgültiges Schicksal bestimmen.
Die Wissenschaftler konnten nachweisen, dass die Intensität und Dauer der ausgeübten Kraft darüber entscheidet, ob tote oder lebende Zellen herausgedrückt werden. Diese physikalischen Signale werden durch die Stärke der interzellulären Kontakte, der E-Cadherin-Verbindungen, bestimmt. Darüber hinaus zeigten sie, dass Zellen entweder apikal oder basal in das Gewebe extrudiert werden, wiederum abhängig von mechanischen interzellulären Kräften. Die Forscher berichteten auch, dass, ähnlich wie bei der Zellinvasion, die Eliminierung lebender Zellen deutlich häufiger mit einer Extrusion in Richtung des basalen Teils einhergehen könnte.
Die Teams von Ladoux, Mege und Doostmohammadi kombinierten die physikalische Modellierung dreidimensionaler Zellverbände mit Experimenten, an denen Zellen beteiligt waren, die unterschiedliche Mengen spezifischer Proteine exprimierten. Diese Proteine verbinden Zellen und dienen als Mechanosensoren (auf E-Cadherin-Basis), die die Zell-Zell-Interaktionen regulieren. Ihre gemeinsamen Bemühungen in Zusammenarbeit mit dem Team von Dr. Philippe Chavrier (Curie-Institut) konnten dabei zeigen, dass eine veränderte Kraftübertragung über Zell-Zell-Verbindungen (Adhäsionsverbindungen) den apoptotischen Zelltod während der Extrusion verändert. Die Wissenschaftler zeigten außerdem, dass die veränderte Kraftübertragung eine Verschiebung des Extrusionsmodus von der apikalen zur basalen Seite begünstigt und so das Schicksal der extrudierten Zellen beeinflusst.
„Unsere Arbeit zeigt, dass verschiedene Arten von Zellextrusionsprozessen auf Veränderungen in der Erzeugung, Ausübung und Übertragung mechanischer Kräfte im Gewebe zurückzuführen sind, die zu Veränderungen auf genetischer und Proteinebene führen“, sagt Ladoux. „Daher ist die durch die Zell-Zell-Kommunikation regulierte interzelluläre Kraftübertragung von entscheidender Bedeutung für Zellextrusionsmechanismen mit möglichen Auswirkungen auf die Morphogenese und Invasion von Krebszellen.“
„Unsere Arbeit zeigt auch, wie wichtig es ist, dass die Kraftübertragung durch die Fähigkeit von Epithelgeweben reguliert wird, über adhärente Verbindungen miteinander zu interagieren, was für das Verständnis der Rolle von adhärenten Verbindungen in verschiedenen Arten von Krebsgewebe von Bedeutung ist“, fügen Dr. Lakshmi Balasubramaniam und Dr Siavash Monfared, Co-Erstautoren des Artikels.
